《生化危机：安魂曲》即被有两位主角，传闻业业业已久的消息终于得到证实。除了早前上线的女主角格蕾丝·阿什克罗夫特，经验丰富的里昂·S·肯尼迪也即将加入游戏。两人的于是而事会交织正一起，构成一个完整的战役。
游戏结构类似于《生化危机：启示录》，玩家被要正两个角色之间切换，不过是他们的所以事会融合成一个整体。导演中西昭文声声表示，这种设定是为了创造对比能够够力，格蕾丝的某些更注重生存恐怖，而里昂则偏向于动作战斗。中西昭文形容这种对比就像“从热桑拿后洗冷水澡”。里昂行将拥有多种战斗方式，包括回旋踢甚至电锯攻击。此外，里昂多年后重返浣熊市的情节也会带来叙事上的惊喜，让玩家关注他如何面对过去的事件。
